Metabolismo/farmacocinética
A cocaína é bem absorvida pela mucosa oral, nasal, gastrointestinal, rectal e vaginal; através dos alvéolos pulmonares, após inalação e por injecção intravenosa. A administração oral conduz a um pico de concentração plasmática em aproximadamente 60 minutos. Os efeitos resultantes de uma insuflação nasal têm início quase imediatamente e o pico de concentração plasmática ocorre entre 30 a 60 minutos. O uso de cocaína por via intravenosa e inalatória produz uma distribuição rápida da mesma para o sistema nervoso central e para a circulação sistêmica.
A cocaína é rapidamente hidrolisada no seu metabolito maioritário, ecgonina metiléster (EME). O EME é formado por hidrólise de 30 a 50 por cento do produto inicial. Da hidrólise não enzimática resulta a formação de outros metabolitos, sendo o maioritário a benzoilecgonina, a partir de aproximadamente 40 por cento do produto inicial. Outros metabolitos minoritários (norcocaína, ecgonine e cocetileno) constituem os restantes produtos de degradação da cocaína. A actividade das colinesterases plasmáticas determina a concentração relativa dos vários metabolitos e pode possivelmente ter influência sobre o grau de toxicidade que eles desenvolvem.
O tempo de semi-vida biológica da cocaína é de 0,5 a 1,5 horas. Uma pequena porção é excretada inalterada através da urina. Apesar do curto tempo de semi-vida da cocaína, é possível, que mesmo algumas semanas após a última toma, se verifiquem acidentes vasculares, relacionados com o seu uso. A benzoilecgonina e o EME são também excretados na urina com um tempo de semi-vida de 5 a 8 horas e de 3,5 a 6 horas, respectivamente. Devido ao longo tempo de semi-vida de eliminação, os ensaios normalmente detectam benzoilecgonina durante as 48-72 horas que se seguem ao uso de cocaína.
Mecanismo de ação da cocaína
O sistema dopaminérgico parece ter uma participação fundamental nos sistemas neuroanatómicos endógenos de recompensa. Através do reforço positivo da recompensa, obtida durante a alimentação, a actividade sexual, a estadia em locais particularmente agradáveis e experiências associadas ao prazer, o organismo é impelido à procura repetida de tais estímulos. Torna-se assim, um sistema importante de auto-preservação.
A dopamina é sintetizada a partir do aminoácido tirosina, por acção da enzima tirosina hidroxilase, levando à formação de Dopa. Esta, por sua vez, sofre descarboxilação originando dopamina, a qual é armazenada no interior de vesículas, a nível dos terminais pré-sinápticos, para ser libertada na fenda sináptica após um estimulo neuronal. Uma vez na fenda, a dopamina poderá ser catabolizada ou recaptada para o terminal pré-sináptico onde será metabolizada. A recaptação é realizada por transportadores dopaminérgicos encarregados de captar parte da dopamina libertada na fenda sináptica e devolvê-la ao terminal pré-sináptico a fim de ser reciclada.
Grande parte da propriedade aditiva da cocaína está na activação do sistema dopaminérgico, em especial da região do núcleo accumbens e área tegmental ventral. Os antagonistas dos receptores D1, D2 e D3 diminuem as propriedades de reforço da cocaína. A cocaína estimula a recompensa e o uso continuado, ligando-se aos transportadores dopaminérgicos. Tal ligação bloqueia a recaptação da dopamina e aumenta a concentração, o tempo de permanência e a intensidade de acção da substância sobre os receptores pós-sinápticos. Como a cocaína inibe a recaptação de catecolaminas nas terminações nervosas adrenérgicas, potencia a actividade do sistema nervoso simpático. Desta forma, o aumento subsequente de dopamina reforça a procura pela cocaína a fim de satisfazer a necessidade da recompensa desencadeada.
Anatomia de recompensa
O sistema dopaminérgico possui três tractos: tracto nigro-estriado, tracto tubero-infundibular e tracto mesolímbico-mesocortical. Este último projecta-se a partir da área tegmental ventral para a maior parte do córtex e sistema límbico, que parece ser a via dopaminérgica relacionada com a recompensa.
Estudos têm demonstrado uma relação íntima entre algumas estruturas cerebrais e a recompensa proporcionada pela cocaína. Experiências em animais habituados à cocaína, com posterior lesão do núcleo accumbens mostraram diminuição da procura pela cocaína.
Uso crónico e adaptações do SNC
À medida que se prolonga o uso da cocaína, o sistema nervoso central promove algumas modificações para se adaptar à nova situação. Desta forma, podem ser observados três fenómenos: tolerância, sensibilização e Kindling.
A tolerância é a necessidade de doses da substância cada vez maiores para se obter os efeitos esperados. No caso da cocaína, a tolerância aparece para os efeitos euforizantes e cardiovasculares. A tolerância farmacocinética, pode surgir devido a um aumento da taxa de metabolismo. A tolerância farmacodinâmica, resulta de alterações induzidas pela cocaína na sinalização celular e expressão genética. A tolerância resulta de adaptações neurofuncionais à acção prolongada da cocaína. Em resposta ao aumento dos níveis de dopamina na fenda sináptica, há uma diminuição dos disparos neuronais, inibição dos estímulos dos autorreceptores pré-sinápticos e aumento da clearance da dopamina. O resultado é a depleção dos níveis de dopamina extracelular e o aumento do limiar de auto-estimulação, observados com o uso crónico de cocaína.
A tolerância, por exprimir mecanismos de neuroadaptação, é um sinal de dependência física que obriga a um consumo, que visa a supressão de desconfortos orgânicos e não a mera satisfação do funcionamento psíquico.
A sensibilização é a exacerbação da actividade motora e dos comportamentos estereotipados após exposição a doses repetidas de cocaína. A depleção dopaminérgica, resultante do uso crónico da cocaína, provoca alterações anatómicas e funcionais nos receptores neuronais, tais como, o aumento do número e hipersensibilidade dos receptores pós-sinápticos, além da hipossensibilidade dos autorreceptores pré-sinápticos.
O processo de sensibilização também pode levar ao aparecimento de convulsões, em grande parte como resultado de um fenómeno chamado kindling. O termo foi criado por Goddart (1969) para definir um fenómeno de sensibilização, no qual estímulos eléctricos subconvulsivos, repetidos e intermitentes, levavam ao desenvolvimento de convulsões generalizadas; ou seja, com o uso crónico a resposta neuronal é intensa mesmo perante baixas doses da substância (kindling farmacológico).
Acredita-se que a propriedade anestésica da cocaína é responsável pelo desenvolvimento de kindling. O fenómeno de kindling parece também estar relacionado com o aparecimento de sintomas psiquiátricos adversos, como a psicose relacionada à cocaína. Uma característica peculiar da psicose paranóica, é o tipo de alucinação, na qual formigas, insectos ou cobras imagianárias parecem caminhar sob ou sobre a pele do consumidor.
Síndrome de abstinência
A dependência física é um estado adaptativo que se desenvolve por reajuste dos mecanismos homeostáticos, para permitir a função normal, apesar da presença contínua da droga. Quando a ingestão de cocaína é abruptamente interrompida num individuo fisicamente dependente, surge um síndrome de abstinência. Os sintomas de abstinência tendem a ser opostos aqueles observados durante a exposição à droga, sendo por isso, a abstinência de cocaína caracterizada por fadiga, sedação e depressão.
Os sintomas de abstinência são a principal evidência de dependência física. Como a tolerância, a dependência física é um resposta fisiológica normal à exposição repetida de uma droga e não necessariamente indica abuso ou dependência da droga. A abstinência também está associada à redução da função de recompensa cerebral. Assim, parece que a abstinência da droga pode actuar como um reforço negativo que contribui para o seu uso repetido.
Segundo o Manual sobre a Dependência às Drogas (OMS, 1975): a cocaína não provoca dependência física, e como consequência, não se observa um síndrome de abstinência característico. Contudo, após supressão brusca da droga, pode surgir depressão intensa e delírios, que podem persistir durante algum.
O síndrome de abstinência é actualmente definido pelo CID-10 (OMS,1992) como: um conjunto de sintomas, de agrupamento e gravidade variáveis, ocorrendo em abstinência absoluta ou relativa de uma substância, após uso repetido e usualmente prolongado, e/ou uso de altas doses daquela substância. O início e curso do estado de abstinência são limitados no tempo e relacionados com o tipo de substância e a dose utilizada imediatamente antes da abstinência. O estado de abstinência pode ser complicado por convulsões. Esta definição, permite a inclusão do síndrome de abstinência para todas as substâncias causadoras de algum tipo de dependência. Portanto, actualmente é possível falar em síndrome de abstinência da cocaína. No entanto, os sintomas observados não se comparam à magnitude dos produzidos por outras substâncias depressoras do sistema nervoso central (álcool, morfina, barbitúricos). Durante a abstinência do uso crónico da cocaína, os efeitos físicos são brandos e os psíquicos mais pronunciados, principalmente os relacionados ao estado de humor.
O fenómeno mais peculiar detectado no uso crónico de estimulantes é o craving (sintoma residual que aparece, eventualmente condicionado a lembranças do uso e seus efeitos psíquicos). O craving é um desejo súbito e intenso de utilizar uma substância, a memória de uma euforia estimulante, em contraste com o desprazer presente. Desta forma, a cocaína é uma das substâncias conhecidas com maior capacidade de reforçar novas experiências de uso.
Mecanismo de acção da cocaína como anestésico local
A cocaína é um potente anestésico local, com propriedades vasoconstritoras, eficaz por via tópica e capaz de desenvolver toxicodependência devido à sua acção estimulante sobre o SNC (como referimos anteriormente).
Os anestésicos locais são fármacos que inibem os processos de excitação e condução nos nervos periféricos e por tal são usados para provocar insensibilidade dolorosa. Esta capacidade inibitória estende-se a todas as estruturas excitáveis que não os nervos periféricos, como o tecido de condução cardíaco, as fibras musculares lisa e estriada e o sistema nervoso central, embora as concentrações necessárias para a acção nestes diversos locais sejam diferentes.
O mecanismo de acção dos anestésicos locais, consiste na inibição da geração e da condução de impulsos através do bloqueio da permeabilidade ao sódio da membrana das células nervosas, por ligação à membrana interna do próprio canal de sódio, interferindo com os processos que geram o potencial de acção.
O recurso à cocaína como anestésico local em cirurgia ocular e otorrinolaringológica generalizou-se. Contudo, a cocaína tem vindo a ser substituída por equivalentes mais seguros: procaína (fraca actividade anestésica local), cloroprocaína, tetracaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, bupivacaína, ropivacaína e levobupivacaína.
O uso terapêutico actual da cocaína limita-se a intervenções plásticas e rinológicas em que a vasoconstrição, ao diminuir a hemorragia local, favorece a cirurgia.
Formas de uso da cocaína
A cocaína é vendida no “mercado negro” sobre a forma de sal hidroclorídrico (cocaína-HCl). Esta forma é bastante estável (PF = 195ºC) mas quando é aquecida decompõe-se em produtos que não têm efeitos farmacológicos. Pelo que esta forma de cocaína não é passível de ser fumada.
Para transformar a cocaína numa substância susceptível de ser fumada, esta tem de ser aquecida e misturada com uma base (NaHCO3, vulgarmente conhecido como bicarbonato de sódio ou NH4OH, conhecido como amoníaco), segundo a seguinte reacção:
Cocaína-H-Cl + NaHCO3 ® CO2 + NaCl + Cocaína-H-OH
Desta forma, é liberta-se dióxido de carbono e forma-se um sal comum (se for usado o amoníaco forma-se um sal de amónia – NH4Cl). Os átomos restantes de O e H combinam-se com a cocaína-H para formar a cocaína-H-OH. Esta substância é cocaína na forma de base, e é daqui que provém o nome de base livre (“freebase”) pelo qual é conhecida. Esta mistura é conhecida como Crack, devido à presença de resíduos de bicarbonato de sódio, que fazem um barulho crepitante quando são aquecidos. Esta forma de cocaína tem um ponto de fusão de 98ºC, o que a torna própria para ser fumada.
Quando a cocaína é inalada sob a forma de pó, a substância tem primeiro de penetrar a, relativamente grossa, membrana mucosa do nariz, progredir no sangue até ao coração, e passar do coração para os pulmões, antes de ser transportada para o cérebro, o que resulta numa diluição considerável. Quando é fumada, a cocaína, penetra rapidamente pelos tecidos pulmonares extremamente finos, vascularizados e com grande superfície, levando a uma absorção praticamente instantânea. Dos pulmões vai para o coração e daí vai directamente para o cérebro. Em consequência observa-se um aumento muito mais rápido na concentração de cocaína, comparativamente à que se verifica por inalação nasal, uma vez que, os primeiros efeitos observam-se ao fim de 10 a 15 segundos, enquanto os efeitos após inalação do pó, só acontecem ao fim de cerca de 10 a 15 minutos.
Esta característica faz do crack uma droga “poderosa” do ponto de vista do consumidor, já que o prazer acontece quase que instantaneamente após o consumo. Porém a duração dos efeitos do crack é muito rápida, em média duram cerca de 5 minutos, enquanto que após injecção ou inalação a duração do efeito é de cerca de 20 e 45 minutos, respectivamente. Essa reduzida duração dos efeitos, leva a um consumo compulsivo da droga, que é mais evidente por esta via do que pelas outras (praticamente de 5 em 5 minutos), provocando dependência muito mais rapidamente.
A merla resulta do processo de destilação da folha da planta da coca, realizada em laboratório, obtendo-se uma pasta básica. O processo de transformação inclui substâncias como o ácido sulfúrico, querosene e outros. A merla é adicionada ao cigarro e a inalação do fumo tem os mesmos efeitos da cocaína.
A cocaína pode ainda ser consumida sob a forma de chá. Ainda hoje, este chá é bastante comum em certos países como o Peru e a Bolívia, sendo que neste primeiro é permitido por lei, havendo até um órgão do Governo, o “Instituto Peruano da Coca”, que controla a qualidade das folhas vendidas no comércio. Este chá até é servido aos hóspedes nos hotéis. Acontece que sob a forma de chá, pouca cocaína é extraída das folhas, além do mais, após a ingestão, pouco é absorvido pelos intestinos, que desde logo começa a ser metabolizada pelo sangue, passando pelo fígado, onde é em boa parte destruída antes de chegar ao cérebro. Por outras palavras, quando a planta é ingerida sob a forma de chá, muito pouca cocaína chega a atingir o cérebro.
fonte: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0304/Cocaina/farmacologia.htm
